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科学封面(第2期)——糖尿病药物或有望治疗致命性乳腺癌

编辑:xdx 来源:浙江大学 时间:2017年03月21日 访问次数:31  源地址

科学故事:

全球每年新增120万例的左右乳腺癌患者,基底样型乳腺癌是其中最为凶险的一个亚型。浙江大学医学院肿瘤研究中心董辰方教授团队揭示:一种名为AKR1B1的酶能为癌细胞‘松绑’,为其扩散转移铺平道路。而临床上一种用于治疗糖尿病并发症的药物能够有效抑制AKR1B1的活性,科学界认为,这将有可能“老药新用”成为对付致命性乳腺癌的靶向药物。

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(图片说明:使用药物依帕司他后,有效抑制癌细胞在小鼠体内的肺转移,黑色箭头所指为癌细胞)

3月7日,著名期刊JEM(IF=11.24)在线发表了该项研究的论文,标题为“AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program”(DOI:10.1084/jem.20160903)。第一作者是2014级博士生吴学标,董辰方教授为唯一通讯作者。美国《每日科学》等媒体对这一成果进行了报道。

基底样型乳腺癌近似于临床病理分型中的三阴性乳腺癌,是乳腺癌中最为凶险的一个亚型。该亚型癌细胞的迁移和侵袭能力强,能够迅速扩散或转移到脑和肺。目前,乳腺癌的其他3类亚型:管腔A型、管腔B型和HER2型均已有有效内分泌治疗或靶向治疗药物,而三阴性乳腺癌的治疗长期未能取得突破:化疗和内分泌治疗均无明显效果,也没有有效的靶向药物。乳腺癌患者中10%到20%为三阴性乳腺癌,著名歌手姚贝娜因患这类乳腺癌过世。

“在癌细胞转移前,癌细胞之间相互粘连,没有四处游走的能力,是什么让它们如脱缰野马,迅速转移到身体其他组织?”董辰方介绍,癌细胞迁移有一种重要的机制:上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)。经过EMT, 癌细胞“变形”为有运动能力的间质样细胞,获得了在体内迁涉和转移的能力。

课题组针对全球5000余例乳腺癌患者的生物信息数据进行分析发现,一种名为AKR1B1的还原酶在基底样乳腺癌中的表达明显高于其他乳腺癌亚型。进一步的研究发现AKR1B1在EMT过程中扮演重要角色。“AKR1B1的表达高,癌细胞之间的‘粘合剂’就变少了,细胞间的束缚力就变小。”进一步的研究显示,细胞转录因子Twist2与 AKR1B1一起构成“正反馈循环”,促进了癌细胞EMT的过程。

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 这一分子机制的发现,提示着科学家进一步寻找与之对应的靶向药物。“很巧的是,一种已知的药物能抑制 AKR1B1的活性——Epalrestat(中文名:依帕司他)目前已在临床上用于治疗糖尿病外周神经病变。”董辰方课题组通过细胞和小鼠验证了这一药物的疗效:实验表明,无论是敲低AKR1B1的表达,还是给予依帕司他药物,都能明显抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和转移。相对应的,在AKR1B1过表达的情况下,肿瘤就生长得比对照组更大。

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 论文上线后不久,董辰方就收到了一些三阴性乳腺癌罹患者的来信,询问服用依帕司他等药是否真的可以帮助自己战胜癌症。“需要特别指出的是,本研究是一项基础研究,距离临床应用还有很长的路要走,仍需要大量体外和体内实验进行验证。” 董辰方说。另一方面,老药新用不乏成功的例子,如原本用于镇痛的阿司匹林被发现对治疗部分结肠癌有帮助。目前来看,依帕司他已进入市场且没有明显的副作用,有潜力成为治疗基底样型乳腺癌的靶向药物。

 该研究项目受国家重点研发计划,国家自然科学基金项目,浙江省自然科学基金重点项目及 “国家青年千人计划”的联合资助。

  

  

(记者:周炜 朱原之/摄影:卢绍庆)

  

  

  

论文链接:http://jem.rupress.org/content/early/2017/03/06/jem.20160903

媒体报道:https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170307112854.htm

http://news.xinhuanet.com/english/2017-03/18/c_136139345.htm

http://www.news.zju.edu.cn/2017/0320/c775a488828/page.htm

http://xhpfmapi.zhongguowangshi.com/share/index.html?docid=1671460&channel=weixin&from=singlemessage&isappinstalled=1

http://m.8531.cn/news/586447.html

  

 科学家简介:董辰方,教授、博士生导师;国家“千人计划(青年千人计划项目)”入选者;浙江省千人计划特聘专家;美国国家癌症研究基金会-美中抗癌协会(USCACA-NFCR)学者奖获得者;浙江省疾病蛋白质组学重点实验室副主任;浙江大学医学院肿瘤研究中心、病理与病理生理系肿瘤转移机制研究课题组组长。

 课题组链接:

  

  

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