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欧阳宏伟课题组发表《EBioMedicine》论文:吉非替尼有望治疗特定分子亚型骨关节炎

编辑:林海燕 来源:基础医学系 时间:2018年07月06日 访问次数:12  源地址

近日,浙江大学基础医学院欧阳宏伟教授课题组在《The Lancet》的首个开源子刊《EBioMedicine》发表了题为Gefitinib for Epidermal Growth Factor Receptor Activated Osteoarthritis Subpopulation Treatment的研究论文。该研究通过检测59例临床骨关节炎患者EGFR蛋白的激活情况,发现了不同的骨关节炎患者亚群;通过构建基于诱导型条件性敲除Egfr小鼠的骨关节炎动物模型、构建复合吉非替尼和壳聚糖微球的缓释给药系统、并结合高通量测序等生物信息学方法,证明EGFR信号通路的激活会促进骨关节炎的进展,吉非替尼通过抑制EGFR从而重新激活软骨细胞自噬,既阻止软骨基质降解,又促进软骨基质合成,一箭双雕地重塑软骨稳态。

骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是目前世界范围内影响最广泛的退行性关节疾病,影响全世界上亿人,是造成老年人残疾的首要原因,对个人和国家都造成巨大的经济负担。但由于学界对该疾病的致病机制尚不完全了解,目前临床上还没有对因治疗的方法。已有研究表明,表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)信号通路在软骨发育和病理过程中起到重要作用,但其在骨关节炎中的直接作用和致病机制尚未完全阐明。另外,临床观察中发现现有的治疗方法针对不同患者预后并不一致,这提示从病理机制上骨关节炎可能存在不同的分子分型,骨关节炎患者需要得到分型诊治以达到精准治疗。

该研究首先通过对59例临床骨关节炎患者的EGFR激活检测,确认了骨关节炎存在EGFR激活的患者亚群;接着,通过构建的Col2a1-creERT2; Egfrf/f小鼠,体内证明了EGFR的激活会抑制软骨细胞的基质合成,促进基质降解酶的表达,导致小鼠骨关节炎的进展;第三步,通过使用美国食品药品监督管理局批准用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药吉非替尼(Gefitinib)干预,结合RNA测序,证明吉非替尼通过抑制EGFR促进软骨基质合成、抑制基质降解,重塑软骨稳态;吉非替尼复合壳聚糖微球缓释系统,可以用于治疗小鼠OA,同时避免吉非替尼这一抗肿瘤药物全身给药所带来的毒副作用;最后,研究者发现了自噬在EGFR调控关节软骨稳态上的重要作用,抑制自噬可以消除吉非替尼对小鼠OA的治疗效果。

该研究率先提出并验证了骨关节炎在分子水平上存在亚群的概念,着重探究和阐明了EGFR激活患者亚群疾病进展的分子机理,同时发现了分子靶向药物吉非替尼可以用于治疗该特定亚型的骨关节炎,为分子靶向药物开拓了非肿瘤疾病的潜在适应症,也为骨关节炎的非手术对因治疗提供了新的策略。

浙江大学李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心的博士生孙亨为论文第一作者,欧阳宏伟教授为论文通讯作者。该工作得到国家自然科学基金重点项目、浙江省重点科技创新团队基金的支持。研究结果发表在2018年6月出版的《EBioMedicine》上(https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.06.002)。


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