“启真杯”2015年度学生十大学术新成果

【获奖者简介】郭蕊，生命科学研究院博士研究生，2011年加入生命科学研究院叶升教授课题组，开始进入离子通道研究领域。相关研究工作发表在2014年生理学领域的国际一流期刊《The Journal of General Physiology》上。普通生理学会基于这项研究工作授予郭蕊2015年度Cranefield 研究生奖。此外郭蕊（共同第一作者）发表《Chin Chem Lett》论文及参与发表《Sci Rep》论文，并作为第五发明人在2014年5月向国家知识产权局递交“一种吲哚骨架化合物及其应用”专利申请。

【获奖项目】离子通道通过控制离子的流入和流出细胞来传递信息，存在于几乎所有的生命体。离子通道是如何选择性地让某种离子通过，又如何被某种离子阻断，是六十多年来生理学界经久不衰的话题，有重大科学价值且与人类健康密切相关。课题组专注于钾通道的钡阻断：钡和钾离子大小类似，却携带双倍的电荷。钡离子的大小使得它很容易进入钾通道的离子选择筛，然而它所携带的电荷使它结合过于紧密，因而导致钡对钾通道的阻断。20多年来，钡离子和钾离子在钾离子通道中是如何相互作用而导致一系列的阻断效应，至今仍然是一个谜。我们以MthK钾离子通道为模型，结合X-射线晶体学和电生理学两种研究手段，探讨钡离子和钾离子在MthK钾离子通道内的相互作用，来解释了这些现象。

【科研心得】

　　离子通道研究领域的先驱，布兰迪斯大学（Brandeis University）的 Christopher Miller博士在上世纪八十年代通过对钾通道的钡阻断进行电生理学研究发现钾离子对于钡离子从钾通道逃逸存在三个效应：外部锁定效应（external lock-in effect）、增强效应（enhancement effect）和内部锁定效应（internal lock-in effect）。Christopher Miller博士的这些研究结果发表在1988年的生理学经典杂志《The Journal of General Physiology》上的两篇文章里。这两篇文章是Christopher Miller博士的经典代表作，他根据这三个效应，前瞻性地推理出钾离子通道的结构，并在十几年后被钾离子通道的晶体结构所验证，体现了他扎实的电生理学分析功底。在过去的27年，这两篇文章成为离子通道研究工作者的必读文献。
　　2011年我加入了浙江大学生命科学研究院叶升教授课题组，开始进入离子通道研究领域，Christopher Miller博士的这两篇文章让我爱不释手，同时也燃起我的科研激情！在经过许多天翻来覆去地研读之后，我突然意识到，钡离子和钾离子在钾离子通道中是如何相互作用而导致这些效应，至今仍然是一个谜，而2010年发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上的一篇文章所解析的高分辨率的MthK钾离子通道的结构也许有助于我们回答这个问题。于是我们尝试以MthK钾离子通道为模型，通过结合X-射线晶体学和电生理学两种研究手段，探讨钡离子和钾离子在MthK钾离子通道内的相互作用，来解释了这些现象。
　　我们从回答三个科学问题入手，首先，MthK是不是和其他钾离子通道一样，具有相似的钡离子阻断特性；其次，钾离子和钡离子的结合位点在哪里；第三，钾离子和钡离子在离子选择筛中是如何相互作用才产生了锁定效应以及增强效应。通过回答这三个问题，我们提出了一个钾离子通道的钡离子阻断模型。在没有钡离子时，钾离子在钾离子通道的离子选择筛中以1,3-和2,4-两种相互平衡的状态存在，此时，钾离子通道能够自由通透钾离子。钡离子从胞内侧进入钾离子通道离子选择筛，结合在4、3或2位点阻断钾离子通道。钡离子可以向外或向内逃逸出使钾离子通道畅通。钾离子从外侧进入位点1，将钡离子推至位点4，阻止钡离子向外逃逸（外部锁定效应）；外侧钾离子浓度高时能将钾离子推至位点2，从而增强钡离子向内逃逸（增强效应）；内侧的钾离子在中央空穴能阻止钡离子向内逃逸（内部锁定效应）。
　　这篇文章之所以会被普通生理学会评为“杰出生理学研究”，原因有三。首先，这项工作体现了真正的科学研究是在兴趣驱使下的自由探索，而非功利驱动。钾离子通道的钡离子阻断是一个非常古老的话题，过去已经有了70多年的研究，存在浩瀚的文献，且早已不是当前的研究热点。如果从功利的角度出发，选择这个课题来开展研究实属不智：1〉需要花费大量的时间来熟悉文献；2〉由于容易的部分早已被前人发现，难以取得突破；3〉不是当前的热点，所取得的科学发现往往在发表时占劣势，难以发表在那些看起来高大尚的杂志上。然而正因为不急功近利，这项工作体现出科学研究的内在精神价值，即兴趣是科学研究的原动力。
　　其次，这项工作体现了科学家脚踏实地、自主创新、真正追求质量的科学精神。当我们感兴趣的科研内容不再是别人的热点，而是自己实实在在提出来的问题时，我们就能够沉下心来，认真地、一点点地把大量的文献熟悉起来，在这个过程中，围绕着自己的科学兴趣设计实验，我们提出了新方法，有机结合了X-射线晶体学和电生理学两种研究手段，走出了一条与包括Christopher Miller博士在内的许多前辈完全不同的道路，最终我们提出了一个合理的模型，完美地解释了27年前Christopher Miller博士观察到的三个效应。尽管这项科研工作看起来并不豪华，但是我们有底气，我们在整个过程中能够提出新问题，提出新方法和提出新模型，而没有跟风，我们的科研视野开始超越前人。尽管只是刚刚开始，这项工作让我们从别人的眼光中走出去，走到自己看到的新大陆上，开辟新天地。我们开始真正领悟“追求真理是科学研究的使命”。
　　第三，这项工作还体现出科技论文的质量仅取决其内容，而不取决于发表在哪个期刊上。如何评估科研成果的质量始终是一个世界难题，一篇科技论文的价值，往往需要在它发表多年之后才能真正体现。当这种价值在短期内无法体现出来的时候，人们就依靠简单的标准比如期刊的影响因子加以识别。然而这个简单的标准近年来引起某些看起来豪华的期刊能够误导学术界一味地追求发表所谓的抓眼球的“时髦”的科学成果，从而导致科学家放弃对重大科学问题的持久的思考与执着的研究，导致对科研过程与基本目的的“颠倒”与“歪曲”。只有那些推动了世界发展，产生了理论上的重大推动，出现重大的技术进步或社会效益的成果才是我们真正追求的目标，也是衡量一个科研人员贡献的标杆。

（文：郭蕊　图片设计：田吟雪）