本报讯（记者 柯溢能）免疫治疗通过激活免疫T细胞的功能，特异性识别并消灭肿瘤细胞，是人类未来攻克癌症的最有潜力的手段之一。免疫T细胞表面受体（T-cellReceptor，TCR）在识别并清除肿瘤细胞的过程中发挥着关键作用。但是，如何让T细胞更好应用于癌症治疗一直是各国科学家面临的重点和难点，而其中最核心的问题之一是TCR如何识别肿瘤细胞上的由基因突变所产生的新抗原（Neoantigen）（“非我”抗原）。
近日，浙江大学医学院基础医学系陈伟教授课题组联合中科院生物物理研究所娄继忠团队在国际知名期刊《分子细胞》（MolecularCell）上发表了最新研究成果，从原子水平到细胞水平跨尺度揭示了生物力如何动态调控抗原呈递分子（pM-HC-I）的构象变化来决定TCR的非我抗原识别，阐释了T细胞受体精准特异性识别非我抗原的分子机制。
浙江大学医学院基础医学系博士研究生武鹏、张同同和机械工程学院博士研究生费攀宇（医工交叉培养），美国犹他大学刘宝玉博士以及中科院生物物理所研究助理崔蕾为该论文的共同第一作者，浙江大学医学院基础医学系陈伟教授和中科院生物物理所娄继忠研究员为该论文的共同通讯作者。
T细胞主要通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC-I分子呈递的“非我”或肿瘤新生抗原多肽（激动型），快速触发T细胞杀伤靶细胞的免疫功能。然而，T细胞没有眼睛，那么它是如何识别“自我”与“非我”细胞的呢？陈伟教授曾于2014年在《细胞》（Cell）杂志上发表文章指出：TCR与激动型的抗原分子之间会产生特异性相互作用，且生物力可以增强其相互作用，从而放大“自我”与“非我”抗原之间的差别。
在本研究中，陈伟课题组进一步深入挖掘出了这个过程中的分子机制。他们发现，T细胞通过TCR分子与“非我”抗原相互作用后，生物力促使“非我”抗原的构象发生变化并与TCR形成“逆锁键”，TCR与非我抗原“粘贴”更加紧密且相互作用增强；同时，对于“自我”抗原，不发生上述构象变化，由此生物力可以迅速将其与TCR分子分开并削弱它们之间的相互作用。
这个生物力，就好像钓鱼时给鱼竿的一个拉力——一拉鱼竿，鱼与鱼钩更加吃紧。实验发现：不加力的情况下，“自我”与“非我”抗原与TCR的结合时间差不多；但是在加力的情况下，“非我”抗原与TCR的结合时间要长出十几倍。因此，生物力通过引发pMHC-I的构象变化，多部级联放大“自我”和“非我”抗原的差别，帮助TCR实现精准的“非我”抗原识别。
细胞内生物力是如何被实验感知的？这项研究中，科研人员搭建了单分子检测仪器，通过单细胞水平的单分子生物膜力学探针，定量检测了一个T细胞受体和一个抗原分子之间生物力作用下的结合的时间，并测得细胞在寻找抗原的最佳力值和结合时间。另外，课题组通过高性能计算的分子动力学模拟计算出了TCR和抗原呈递分子的力致动态构象变化规律，同时结合生物化学和生物物理的方法，利用单分子磁镊技术直接观测到抗原呈递分子13纳米左右的力致构象变化。
研究结果不仅为T细胞精确识别不同抗原提供了重要的理论依据，同时对新生抗原的精确预测、新兴免疫治疗药物的开发（特别是基于新抗原的TCR-T细胞免疫治疗的研发）以及优化疾病临床免疫治疗方案提供了关键的基础理论和技术支持。