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生研院冯新华实验室和金建平实验室联合在Cancer Research发文揭示AMBRA1调控TGF-β促癌信号的分子机制与功能

编辑:宫亚南 来源:生命科学研究院中文网 时间:2021年10月06日 访问次数:88  源地址

202110月1日,生研院冯新华实验室金建平实验室联合在Cancer Research(癌症研究)发表题为“AMBRA1 promotes TGF-β signaling via non-proteolytic polyubiquitylation of Smad4”的研究论文。

转化生长因子β (Transforming Growth Factor-β, TGF-β) 在细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的调控作用。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病,如胚胎发育异常、免疫性疾病、心血管疾病和肿瘤等。在癌症晚期,TGF-β可以通过增强肿瘤转移等过程发挥促癌作用。因此,研究TGF-β信号通路的精准调控对于癌症等疾病治疗具有积极意义。

蛋白质翻译后泛素化修饰在信号通路中具有重要功能,也是肿瘤生物学研究的重点和热点。该领域(包括冯新华实验室)过去的工作发现,泛素化修饰可以调控TGF-β家族受体和Smad蛋白的降解主要通过HECT家族E3连接酶Smurf1/2的作用。为了进一步探索泛素化修饰对TGF-β/Smad信号通路的调控,冯新华实验室与金建平实验室开展深度合作,对DCAF(DDB1- and CUL4-associated factor)蛋白家族进行了筛选。金建平博士早期在美国工作时的主要发现之一,就是发现了含有“WDXR”结构域的DCAF蛋白质家族。DCAFs通常与CRL4-DDB1-Rbx1共同组成E3泛素连接酶复合物,从而对靶蛋白进行泛素化修饰,调控一系列生命活动进程。两家实验室的合作发现了DCAF3 (又称AMBRA1)能够显著增强TGF-β/Smad信号响应。进一步机制研究表明,AMBRA1可以对TGF-β/Smad信号通路中关键因子Smad4进行K63连接的多聚泛素化修饰,从而强化Smad4和共转录因子CBP/p300的结合,提高Smad4的转录活性,进而增强TGF-b对乳腺癌肿瘤转移的促进作用。

浙大生命科学研究院刘锦泉博士和袁博博士是共同第一作者,冯新华教授和金建平教授为共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金委重点项目和重大研究计划、浙江省自然科学基金和中央高校基本科研经费的资助。

原文链接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/19/5007.long


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