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药学院朱峰教授与曾苏教授团队在Nucleic Acids Research发文报道药物转运体的结构可变性信息分析平台(VARIDT 2.0)

编辑:张明哲 来源:药学院 时间:2021年11月09日 访问次数:10  源地址

药物转运体(转运体,DTs)是介导药物分子跨膜转运的一类膜蛋白,在多生理活动中发挥重要作用。VARIDT是一个提供转运体多方面信息数据的平台,该平台始建于2020年(VARIDT 1.0),现已成为药物代谢与转运领域的重要数据资源(年平均访问量6万人次,年平均被引次数30次)。转运体的蛋白结构是其生理功能发挥的基础,而其结构可变性信息对于个体化用药和合理药物设计的发展具有重要的推动作用。202111月,浙江大学药学院朱峰教授曾苏教授吉林大学郑清川教授合作Nucleic Acids Research》杂志发表关于转运体结构信息的研究,以满足日益增长的个体化医疗对转运体结构信息的需求。该项研究总结现有的转运体实验结构信息,并用于分子动力学模拟技术,模建转运体结构可变性数据,实现了多方面结构可变性数据的交叉分析



药物转运体丰富多样的结构可变性。(一)突变导致的转运体空间折叠状态的变化。此研究全面分析了转运体的突变实验结构,并基于同源模建方法构建转运体的突变结构。这些结构有助于理解药物敏感性和选择性,尤其是对个体化医疗具有积极意义。(二)人和模式生物之间的转运体结构差异。明确人和模型生物之间的转运体结构差异,对衔接药物的临床前研究与临床试验具有重要意义。此研究实现了人与不同模式生物间转运体结构差异的分析。(三)转运体outward-facinginward-facing构象转运体的构象阐明转运循环这一复杂动力学过程所必需的结构基础。此研究通过挑选不同构象的模板蛋白,实现同一转运体不同构象间的差异分析。(四)外源性物质驱动的转运体结构变化。此项研究还提供506个外源性调控因子结合于转运体822个复合物结构,实现了不同调控因子诱导的转运体结构变化的差异分析。



结构可变性模建质量的多指标评估。针对每个基于同源模建方法构建的结构模型,VARIDT从转运体氨基酸序列的相似性出发,结合Ramachandran plotQMEANBrane score对转运体的蛋白结构进行质量评价。基于同源模建方法构建的结构模型的准确性与其目标序列和模板序列之间的相似性密切相关。VARIDT为每个结构模型提供序列相似性信息。Ramachandran plot对整体模型的几何性质进行评估:根据残基位于合理区域的百分比,将模型质量分别划分为三个等级。QMEANBrane score对转运体的跨膜区域的局部质量进行评估:打分数值被划分三个等级。多指标转运体模型评估方法的发展,为临床前研究中膜蛋白的模型质量评价提供新思路。



VARIDT 2.0共新增四个方面的转运体结构可变性数据,包含292具有结构可变性数据的转运体。这些转运体844个用于治疗271疾病如冠状病毒感染、肺癌、糖尿病、抑郁症、帕金森症、高血压和哮喘等)的药物分子(包括570个已批准274个临床/临床前药物)的转运密切相关。这些数据可为多方面的转运体临床前和临床研究提供结构基础和数据支持,有望为个体化医疗的发展提供关键信息。所有数据均提供于浙江大学药学院“药物转运体数据服务平台VARIDT”(https://idrblab.org/varidt/,实现了面向学术界的公共信息服务。


浙江大学药学院为本论文的第一署名单位,博士研究生付婷婷、李丰成、张阳和殷佳依为该文的共同第一作者,浙江大学朱峰教授、曾苏教授、吉林大学郑清川教授为该文共同通讯作者。本论文工作受到国家自然科学基金联合基金项目、国家级人才项目、浙江省自然科学基金杰出青年项目的资助。

 

原文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1013/6423190?searchresult=1


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