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生研院范衡宇实验室在Cell Reports上发表封面文章阐明激素作用下CNOT6/6L调控卵巢颗粒细胞中mRNA降解的分子机制

时间:2021-11-17

20211116日,生研院范衡宇教授实验室在Cell Reports上发表了题为“CNOT6/6L-mediated mRNA Degradation in Ovarian Granulosa Cells is a Key Mechanism of Gonadotropin-triggered Follicle Development”的研究论文并入选当期封面文章,报道了CCR4-NOT去腺苷酸化酶复合体的CNOT6/6L催化亚基参与雌性哺乳动物卵泡发育与内分泌调控的机制,并提出促性腺激素通过调控mRNA稳定性而发挥生理功能的新理论。

 

CCR4-NOT复合体是真核生物中一类主要的RNA去腺苷酸化酶,含两类不同的催化亚基:DEDDAsp-Glu-Asp-Asp)型去腺苷酸化酶CNOT7/8EEPendonuclease-exonuclease-phosphatase)型核酸酶CNOT6/6L。课题组先前研究发现,CNOT6L在小鼠卵母细胞减数分裂恢复过程中调控母源mRNA的降解,保证了MII期纺锤体的组装、规避了母源蛋白的异位表达,确保卵母细胞的成熟。然而,因存在功能冗余,CCR4-NOT各催化亚基在体细胞中的功能尚未有报道。

本研究通过构建Cnot6/6l双敲除的小鼠,明确CNOT6/6L亚基并不影响小鼠存活,仅专性影响雌性生殖发育。Cnot6/6l全敲的雌鼠完全不育,其发情周期紊乱、存在排卵障碍,而这些生理过程正是受垂体所泌促性腺激素FSHfollicle-stimulating hormone)调控的。课题组进一步研究发现,卵巢颗粒细胞中CNOT6/6LFSH下游的效应因子;FSH经由PI3K信号通路,诱导Cnot6/6l的转录、促进CNOT6L的翻译,使CNOT6/6L蛋白积累。同时,在小鼠卵泡生长过程中,FSH调控了大量编码卵泡生长、内分泌相关抑制因子的转录本降解,而这一过程是由CNOT6/6L介导的,使腔前卵泡发育成为有腔卵泡,为卵母细胞发育成熟提供了先决条件。

本研究报道FSHmRNA代谢活动的调控存在多重机制:在卵巢颗粒细胞中,FSH可诱导靶基因转录起始,选择性地刺激mRNA的翻译激活;同时,FSH可经由其靶分子CNOT6/6L引起mRNA去腺苷酸化,从而影响mRNA稳定性。本研究阐明了促性腺激素作为mRNA稳定性调节分子的新功能,同时也揭示了CCR4-NOT去腺苷酸化酶复合体在激素信号传导过程中的作用。

 

浙江大学生命科学研究院范衡宇课题组博士后戴兴兴、博士研究生蒋知妍为该论文的共同第一作者,博士研究生吴韵雯于工作中也有重要贡献,通讯作者为范衡宇教授。本研究也得到了南京医科大学的李晶教授课题组的大力支持。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110007