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杨巍/郭江涛/杨帆课题组Cell Reports合作发文揭示TRPM2孔区选择性滤器门控新机制

编辑:周泽永 来源:医学院 时间:2021年11月18日 访问次数:10  源地址

TRPM2通道隶属于TRP超家族M亚家族,作为一种重要的体内氧化应激感受器,近年来研究表明其激活门控受到ADPR和Ca2+严格调控,并发现其介导了包括脑卒中,糖尿病,神经退行疾病和炎症反应等氧化应激相关疾病,被认为是上述疾病的潜在治疗靶标。然而,近年来关于TRPM2通道门控机制研究虽有了一定进展 (Wang et al., Science, 2018; Huang et al., eLife, 2019) ,但人源TRPM2通道 (hsTRPM2)  孔区结构和门控调节机制仍不清楚。

Cell Reports杂志在线发表了研究论文<span color:#0080ff;=>Structural and Functional Basis of the Selectivity Filter as a Gate in Human TRPM2 Channel。文章

团队研究人员进一步结合计算生物学发现其孔区选择性滤器组成为“FGQI”基序,其最窄区域直径小于1Å(Toth et al., PNAS, 2012),提示可能充当通道的上端闸门(upper gate)。相反,斑马鱼(Danio rerio)和海葵(Nematostella vectensis)两个物种的TRPM2通道结构显示其选择性滤器并非为闸门,提示TRPM2通道选择性滤器的闸门机制可能存在物种差异。

  

图1. 人源TRPM2孔区在nanodisc的电镜结构

证明“FGQI”基序确实是TRPM2通道选择性滤器。

有趣的是,hsTRPM2通道在关闭状态下给予银离子孵育并不影响其通道功能,而在hsTRPM2通道孔区引入半胱氨酸突变后,仅在通道开放时才会有Ag+通过,进而导致通道失活,证明该选择性滤器确实作为通道闸门。而在低等动物海葵TRPM2 (nvTRPM2) 通道中,则发现其关闭态下即可允许Ag+通过,进而修饰引入的半胱氨酸,并导致通道激活速率变慢。上述结果该研究

图2. 

参考文献
[1] Tóth, B., and Csanády, L. (2012). Pore collapse underlies irreversible inactivation of TRPM2 cation channel currents. PNAS 109,13440-13445.
[2] Wang, L., Fu, T.M., Zhou, Y., Xia, S., Greka, A., and Wu, H. (2018). Structures and gating mechanism of human TRPM2. Science. 362:eaav4809–35.
[3] Huang, Y., Roth, B., Lü, W., and Du, J. (2019). Ligand recognition and gating mechanism through three ligand-binding sites of human TRPM2 channel. eLife. 8:e36409.


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