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郭江涛课题组《Cell Research》揭示人源钾通道Kv4.3的门控调节机制

编辑:林海燕 来源:基础医学系 时间:2022年01月10日 访问次数:10  源地址

Kv4.3是由4个α亚基四聚化形成的A型电压门控钾离子通道,具有快速激活和失活的特性,主要在心脏和大脑中表达。在大脑中,Kv4.3介导神经元的体树突状A型电流ISA;其基因敲降会引起神经性疼痛,癫痫等神经疾病。在心肌细胞中,Kv4.3产生瞬时外向电流Ito;它在很多心脏疾病中的功能和表达下降,例如心脏肥大、心脏衰竭、心肌梗塞、心脏瓣膜病、心房颤动和糖尿病性心肌病等。

Kv4.3受辅助蛋白亚基KChIP和DPLP的调控。KChIP属于神经元钙传感器家族,在人体中KChIP包含6个同源组分:KChIP1-KChIP4,其中KChIP1主要在大脑中表达,而KChIP2在心脏中特异性表达。DPLP是一类II跨膜蛋白,具有较大的胞外结构域,其中两种DPLP(DPP6和DPP10)被鉴定为Kv4通道的辅助亚基。辅助亚基KChIPs和DPLPs的结合能调控Kv4.3的门控动力、细胞表面表达和亚细胞定位等。

但目前KChIPs和DPLPs如何结合Kv4.3并调节其门控仍不清楚。

2022年1月7日,浙江大学基础医学院郭江涛课题组在Cell Research上在线发表了题为Structural basis for the gating modulation of Kv4.3 by auxiliary subunits的研究论文,解析了人源Kv4.3通道及其与辅助亚基KChIP1、KChIP2、DPP6复合物的三维结构(Kv4.3 alone、Kv4.3-KChIP1Fusion、Kv4.3-KChIP2和Kv4.3-KChIP1Fusion-DPP6),揭示了辅助亚基KChIP和DPP6调控Kv4.3的结构基础。

研究人员首先利用冷冻电镜技术解析了Kv4.3的结构,Kv4.3是一个经典的同源四聚体的钾离子通道,每个亚基包含N端的T1结构域和6个跨膜螺旋(TMD,S1-S6),其中跨膜螺旋又进一步分为电压感受结构域(VSD,S1-S4)和孔区(S5-S6)。该Kv4.3结构中,VSD处于激活态,孔区处于开放状态。

Kv4.3-KChIP1Fusion复合物结构中,4个KChIP1结合在Kv4.3胞内结构域T1的四周。KChIP1主要与Kv4.3的N端失活球和C端螺旋直接相互作用。KChIP2- Kv4.3的相互作用与KChIP1-Kv4.3的互作模式相似;区别是,在Kv4.3-KChIP2复合物结构中,Kv4.3的S6末端一直延伸到KChIP2的底部,并与KChIP2和Kv4.3的C端螺旋直接相互作用。

Kv4.3-KChIP1Fusion-DPP6复合物中,一个四聚体Kv4.3结合2个DPP6分子。2个DPP6的胞外结构域二聚化,但胞外结构域不直接与Kv4.3相互作用。DPP6的N端跨膜螺旋(TM1)与Kv4.3两个相邻亚基VSD的S1和S2形成疏水相互作用。


1. 电压门控钾离子通道Kv4.3的结构

a. Kv4.3结构的侧视图。b. Kv4.3中VSD的结构,为清楚起见省略了S1。c.通过HOLE程序计算出孔的离子传导路径的范德华半径。d. Kv4.3-KChIP1Fusion复合物结构的侧视图。e. Kv4.3与KChIP1之间的相互作用。f. Kv4.3-KChIP2复合物结构的侧视图。g. Kv4.3与KChIP2之间的相互作用。h. Kv4.3-KChIP1Fusion-DPP6复合物结构的侧视图和俯视图。i. DPP6跨膜螺旋与相邻Kv4.3亚基的VSD之间的相互作用。


本研究解析了Kv4.3与KChIP1、KChIP2和DPP6复合物的结构,明确了KChIPs和DPP6与Kv4.3的作用方式,揭示了KChIPs和DPP6调控Kv4.3门控的分子机制。

浙江大学基础医学院郭江涛课题组博士生马德敏和赵成为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院生物物理学系郭江涛研究员、浙江大学医学院附属邵逸夫医院副主任医师赖东武和浙江大学转化医学院梁平教授为共同通讯作者。本研究的电镜数据收集得到浙江大学冷冻电镜中心的大力支持。本研究受科技部、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中央高校基本科研专项资金的资助。

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