和恐惧记忆“SAY GOODBYE！”
2023年2月24日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心邱爽课题组联合崔一卉课题组在《Biological Psychiatry》期刊在线发表了题为“NMDAR-dependent synaptic potentiation via APPL1 signaling is required for the accessibility of a prefrontal neuronal assembly in retrieving fear extinction”的工作。该研究揭示了前额叶皮层存储、提取恐惧消退记忆的分子及细胞机制。
对于生物体而言，为了更好地适应不断变化的外界环境，它必须学会在面对危险信号时能快速调动相应的防御反应；同时，当这些信号不再提示危险时，它也必须学会逐渐解除这种信号与防御反应之间的偶联。这种解偶联的现象称之为记忆的消退（Extinction）。记忆的消退不同于自然的遗忘，它也是一种学习的过程，而这种学习过程的异常与许多神经精神疾病有密切关系，如焦虑障碍、创伤后应激综合征等。
以往的研究发现，前额叶（mPFC）是存储恐惧消退记忆的关键脑区，但其细胞和突触水平机制尚不明确。究竟是哪群神经元介导了恐惧记忆的消退？在消退期间这群神经元又发生了怎样的动态变化？该变化是由何种分子介导？解决这几个至关重要的科学问题，将有助我们找到恐惧记忆消退的神经机制，从而探索更有效的克服恐惧，治疗创伤应激反应等精神类疾病的药物靶点和神经调控治疗手段。
一个事件，一段经历都会激活一群神经元，使其发生持久的改变，进而形成“记忆”。这群发生持久变化的神经元称为该记忆的“痕迹细胞”（engram cell），当记忆中的线索出现时，这群神经元会被重新激活，记忆也就被提取出来。“神经元活性依赖标记技术”是利用细胞内一种特殊的基因——即刻早期基因（immediate early genes），标记出记忆“痕迹细胞”，从而进行“痕迹细胞”的可视化，或者对其进行遗传学、药理学操纵的一种神经科学手段。在这项研究中，研究人员利用神经元活性依赖标记技术，标记出mPFC脑区中存储恐惧消退记忆的“痕迹细胞”，并发现这群神经元在消退记忆提取时产生突触可塑性的增强。那么，这种突触可塑性增强是提取恐惧消退记忆必须的吗？究竟是什么分子在介导这种可塑性的变化呢？
结合转基因小鼠、生化、电生理及光纤记录等技术手段，研究人员发现敲除mPFC神经元内的核质穿梭蛋白APPL1会特异性破坏恐惧消退记忆的提取，同时检测到NMDA受体表达的下降以及NMDA受体依赖的突触可塑性异常。进一步分析发现，小鼠在学习解除线索与恐惧关联之后，前额叶神经元内的APPL1穿梭进入核内，如果用多肽特异性干扰APPL1入核，会降低神经元内NMDA受体的水平，并影响恐惧消退记忆的提取。
有趣的是，当我们在mPFC的“消退记忆痕迹细胞”中敲除APPL1，小鼠表现出明显的NMDA受体依赖的突触可塑性异常和恐惧消除记忆提取受损。值得一提的是，如果在此基础上利用化学遗传方式激活这群缺失了APPL1的痕迹细胞，则能够挽救受损的消退记忆提取。
因此，这项研究结果表明，mPFC中存在一个神经元集群（neuronal ensemble）负责存储恐惧消退记忆，而这群神经元的突触可塑性变化则决定了记忆信息的提取。此外，该神经元集群内的APPL1通过核质穿梭，维持NMDA受体的表达水平，保证神经元可塑性变化的能力，因而在消退记忆的提取过程中发挥了重要作用。该研究为探索更有效的克服恐惧，治疗创伤应激反应等精神类疾病的药物靶点和神经调控治疗手段提供了强有力的科学依据和启发。
浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心的邱爽教授和崔一卉研究员为该论文的共同通讯作者，华书山博士，丁锦君博士后，孙天成博士，郭沉博士为本论文的共同第一作者。本研究受科技创新2030重大项目，国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助。
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