2023年3月14日，浙江大学基础医学院Daniel Scharf团队在 《Microbiology Spectrum》杂志在线发表题为“Urease of Aspergillus fumigatus is required for survival in macrophages and virulence”的研究论文。该研究鉴定了烟曲霉的脲酶系统，证实了脲酶对烟曲霉毒力的重要作用，并提出镍螯合剂或底物类似物可以作为潜在的抗真菌药物。
真菌疾病在世界范围内仍然是一个严重的公共卫生问题，侵袭性曲霉病主要由烟曲霉引起，是免疫缺陷患者中最常见的危及生命的真菌疾病之一。尽管研究人员在预防策略、诊断测试和抗真菌治疗方面做出了巨大努力，但侵袭性曲霉病的发病率和死亡率依然居高不下。因此，寻找新的抗真菌药物靶点迫在眉睫。但由于真菌细胞和动物细胞之间存在许多相似之处，使抗真菌药物的开发存在诸多限制。
在文章中，作者阐明了烟曲霉的脲酶系统。为了研究脲酶的功能和成熟路径，首先从FungiDB数据库中，鉴定出脲酶基因ureB (AFUA_1G04560)、成熟基因ureD (AFUA_2G16070)和ureG (AFUA_2G12900)，并发现了与植物同源的ureF基因，编号为AFUA_6G04385。通过实验，证实了UreD、UreF和UreG 可以促进脲酶的活化。
图1 小鼠感染模型中烟曲霉的毒力检测
文章指出脲酶对烟曲霉菌的毒力十分重要。小鼠肺部感染模型和全身性感染模型生存曲线及病理组织切片结果表明脲酶的缺失导致菌株的毒力明显下降。具体表现为脲酶的缺失使得烟曲霉分生孢子在吞噬细胞中的存活率以及耐受吞噬溶酶体酸化的能力下降。
图2 DMG对烟曲霉毒力的影响
丁二酮肟（DMG）为镍离子特异性螯合剂，通过小鼠感染模型及细胞吞噬实验证明DMG通过抑制脲酶的活性进而提高小鼠的存活率。
图3 脲酶组装模型及其在烟曲霉致病过程中的作用
综上所述，烟曲霉中脲酶的成熟需要辅助蛋白的参与。镍螯合剂DMG通过抑制脲酶的活性，降低烟曲霉分生孢子对小鼠的致病能力。因此，镍螯合剂或其他脲酶抑制剂可用作潜在的抗真菌药物。
浙江大学基础医学院博士后熊珍珍、博士研究生张楠为论文共同第一作者，浙江大学基础医学院Daniel Scharf教授为论文的通讯作者。同时感谢课题组其他成员的帮助。特别感谢浙江大学医学院李永泉教授、杨巍教授、张岩教授、孙启明教授对本研究的支持和帮助，本研究获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金委员会华东医药联合基金等资助。
原文链接:
https://journals.asm.org/doi/10.1128/spectrum.03508-22