2023年3月24日，浙江大学脑科学与脑医学学院包爱民课题组在Alzheimer's & Dementia杂志在线发表题为“Sexually dimorphic age-related molecular differences in the entorhinal cortex of cognitively intact elderly: Relation to early Alzheimer’s changes”的研究论文（DOI: 10.1002/alz.13037）。该研究揭示，对于衰老进程中认知功能完好的中老年人，其大脑内嗅皮层（entorhinal cortex, EC）中性甾体相关性、神经元活性相关性、胆碱能活性相关性、神经递质相关性等关键分子的年龄相关性变化具有性别差异。这一结果表明，男女性大脑在增龄的过程中或采用了不同的策略去维持认知功能，该策略导致女性患阿尔茨海默病的风险增加。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是人类老年期最常见的痴呆症，严重危害着个体和社会健康。AD具有明显的性别差异：女性患病率高于男性，同时女性AD患者的认知功能减退速率也快于男性患者。学者们虽然认识到这种性别差异与AD发病机制密切相关，但其发生原因尚未被阐明。包爱民课题组此前已经针对尸解人脑样本进行过研究，观察到在认知功能完好的中老年人大脑中，对AD最为易感的脑区之一也即EC中的AD病理标志物，过度磷酸化Tau蛋白（hyperphosphorylated Tau, pTau）的水平已经显示出了女性高于男性的性别差异（Hu et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2021;47:958–966.）。
课题组继而通过定量免疫组织化学、原位杂交等方法测定了认知功能完好的中老年人（46-93岁）EC中12种特征性分子的年龄相关变化及其性别差异。为了方便表述，课题组将这些特征性分子人为地归类为性甾体相关分子、神经元活性标志物、胆碱能活性相关分子、神经递质相关分子等。令人惊奇的发现是，女性EC呈现了与年龄相关的雌激素活性和神经元活性的增加，并伴随更高和更快的pTau累积；而认知功能完好的男性EC雌激素、雄激素和神经元活性呈现出与年龄相关的稳定表达，这表明两性或采用了不同的“神经生物学策略”来维持增龄过程中的认知功能。值得注意的是，女性EC的激活状态可能不仅对增龄中脑功能的改变起到代偿，也同时刺激神经退行性改变的发生，这可能是女性对AD易感性的关键机制之一。
图1:认知功能完好的中老年人内嗅皮层中（entorhinal cortex, EC）中性甾体相关分子、神经元活性标志分子的年龄相关性变化的性别差异。
这项基于尸解人脑组织样本的研究为揭示AD发病机制，尤其是性别差异机制，继而全面阐明AD发生机制及防治策略提供了珍贵而关键的证据和线索。
浙江大学脑科学与脑医学院陈鑫璐（博士）为论文第一作者，包爱民教授为本文的通讯作者。该课题研究样本来自于荷兰人脑库，该研究获得了荷兰皇家科学院神经科学研究所Dick Swaab教授及其实验室的有力支持。该研究获得科技创新2030-“脑科学与类脑研究”——人脑组织资源库及地区脑库协作网络平台之子课题“东南地区人脑库协作网络平台建设”（2021ZD0201102）、国家自然科学基金重大研究计划（91849125）资助；陈鑫璐同学获得国家留学基金委（No. 201906320392）资助。
原文连接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/alz.13037